L’histoire de La Princesse et la Grenouille se déroule dans les années 1920, à La Nouvelle-Orléans. Le prince Naveen de Maldonia, insouciant et charmeur, est piégé par le docteur Facilier, un sorcier vaudou utilisant la magie noire. Transformé en grenouille, Naveen doit trouver une princesse pour rompre le sortilège. Un baiser d’elle est son seul espoir de redevenir humain.

Invité à la fête de Charlotte La Bouff, une riche héritière et amie de Tiana, Naveen espère que celle-ci pourra le sauver. C’est là qu’il rencontre Tiana, une jeune femme ambitieuse issue d’une famille modeste. Tiana travaille dur comme serveuse pour réaliser son rêve d’ouvrir un restaurant de luxe, suivant le souhait de son père. Malgré sa détermination, elle manque de fonds pour concrétiser son projet.

Naveen demande à Tiana un baiser, pensant qu’elle pourrait être une princesse. En échange, il lui promet de financer son restaurant. Mais le baiser tourne mal : Tiana se transforme elle aussi en grenouille. Les deux se retrouvent coincés dans ce nouvel état. Ils décident de quitter la ville pour s’aventurer dans les bayous de Louisiane à la recherche de Mama Odie, une prêtresse vaudou aveugle capable de briser le sort.

En chemin, ils rencontrent Louis, un alligator qui rêve de jouer du jazz, et Ray, une luciole romantique. Ensemble, ils vivent de nombreuses aventures. Pendant ce périple, Tiana et Naveen apprennent des leçons sur l’amour, l’amitié et le sens de la vie. Tiana découvre que le bonheur ne repose pas uniquement sur le travail ou la réussite matérielle, mais aussi sur les relations humaines.

Leur voyage dans les bayous devient donc une quête pour retrouver leur humanité, à la fois extérieure et intérieure.